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QualitÓ e standardizzazione delle piante medicinali
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Anche questo approccio ha delle difficoltà, poiché è spesso la sinergia tra i composti che è importante. I marker sono indicatori di qualità minima ma spesso non identificano i migliori preparati. I marker possono servire per dare una idea della potenza del rimedio, anche se non devono distrarci dall'importanza del fitocomplesso.
Si considera cioè il marker come un insufficiente ma necessario punto fermo per la caratterizzazione del prodotto. Rimane valido naturalmente il concetto di base che questo tipo di standardizzazione perde molta della sua pregnanza quando non siano state assicurate procedure standardizzate per la coltivazione e la processazione.

Qualche esempio:
Allium sativum.
Gli estratti standardizzati solo per i composti liposolubili si sono dimostrati poco attivi per quanto riguarda l’attività antiarteriosclerotica.  Recenti ricerche hanno mostrato che l’azione antiarteriosclerotica è dovuta anche a composti presenti nella frazione idrosolubile. Sia l’ajoene sia l’allicina inibiscono l’espressione della iNOS (sintasi dell’ossido di azoto inducibile) nei macrofagi attivati. Dato che la iNOS-5 è responsabile per i processi infiammatori e per la formazione di perossinitriti ed il peggioramento del processo aterogenico, e viste le molteplici altre azione dell’aglio, è importante assicuarre che tutti questi diversi composti possano agire in sinergia tra di loro. La ricerca fitochimica ci dice che l’alliina reagisce con l’alliinasi per dare allicina.  L’allicina è instabile, si degrada per dare altre sulfidi attive (ajoeni, diallilsulfidi, viniditiine).  Quindi lo standard di efficacia deve essere basato sulla presenza di: alliina + abbastanza alliinase + protezione gastroprotettiva = “potenzialità di rilascio di allicina”.


Panax ginseng
Contiene almeno 25 ginsenosidi.  Alcuni di questi ginsenosidi hanno azioni marcatamente stimolanti mentre altri esercitano una azione sedativa. La potenza del rimedio dipende dall’età della radice e dalle condizioni di crescita.  La mera presenza di una percentuale certa di ginsenosidi non garantisce la massima qualità, e dato che i ginsenosidi sono presenti anche nelle foglie, esistono estratti standardizzati ottenuti solo con le foglie.  Ogni tentativo di standardizzare i prodotti a base di Panax ginseng deve tenere presente la natura complessa e contraddittoria di questo rimedio.

Piper methysticum
Conitene kava lattoni come: kavaina, diiadrokavaina, yangonina, dimetossiangonina, metisticina, e diidrometisticina. La standardizzazione per sola kavaina è inutile perchè non tiene conto delle attività sinergiche con gli altri lattoni.
I kava lattoni migliorano il legame con il recettore [GABA-A], bloccano i canali Na+ e Ca2+, e interagiscono con il sistema delle monoammine bloccando la ricaptazione della noradrenalina e inibendo la MAO-B. I vari lattoni agiscono su questi diversi target con modalità sinergica, ed inoltre i singoli lattoni sono meno biodisponibili della miscela di lattoni.
Comunque, anche la standardizzazione per soli kavalattoni rischia non solo di non spiegare completamente l’attività della pianta, ma anche di creare estratti con livelli di rischio più elevati di quelli estratti in maniera tradizionale. Ecco perchè la produzione di estratti di Piper methysticum dovrebbe evitare processi altamente selettivi (30-40% kavalattoni).

Valeriana officinalis

I dati sui principi attivi della valeriana sono diversi: un estratto acquoso inibisce la captazione e stimola il rilascio del GABA (inversione della ricaptazione), l’acido valerenico inibisce la degradazione del GABA, un estratto ha aumentato il legame delle benzodiazepine al recettore GABA-A, alcuni autori riportano di due molecole che si legano al recettore GABA-B. Non è chiaro quale sia il meccanismo più importante, ma la sinergia tra i composti è molto probabile, ma certamente lo standard di qualità deve comprendere tutti i composti.

Crataegus oxyacantha
Le procianidine e i C-glicosidi flavonici sembrano essere i costituenti più importanti per l’attività cardiotonica.  L’estratto di biancospino contenente procianidine e flavonoidi ha effetto inibitorio dell’ACE in vitro che, insieme all’effetto miorilassante può spiegare l’effetto dilatatorio sui vasi coronarici e la riduzione della pressione arteriosa. Dato che i flavonoidi agiscono come antiossidanti, come inibitori della COX e 5-LOX, ed hanno un effetto di riduzione dell’aggregazione piastrinica, è necessario produrre estratti speciali che contengano entrambe le classi di composti in maniera standardizzata

Cannabis sativa
Il principio della Cannabis che viene sempre individuato come attivo è il (–) trans-?9-tetraidrocannabinolo (THC), tanto che esistono due farmaci in commercio, il più famoso dei quali è il Dronabinol, con indicazioni per spasmi muscolari, anoressia e dolore.
Ma studi comparativi tra THC isolato ed estratto totale di cannabis hanno mostrato che l’estratto ha effetti antispasmodici molto più significativi del THC da solo, e con meno effetti collaterali.  La ragione per questa maggior efficacia è probabilmente la presenza nell’estratto dei cannabidioli (CBD), che aumentano gli effetti antispasmodici e contemporaneamente riducono gli effetti psicotropi del THC.  Non è ancora chiaro quale sia il meccanismo di tale sinergia, ma una possibilità è che il CBD aumenti la biosisponibilità del THC all’interno della cellula muscolare (sinergia farmacocinetica).



3. Standardizzazione per composti marker di identità
In assenza di dati che leghino un particolare composti/famiglia di composti (marker) alla attività farmacologica dell’estratto totale, la standardizzazione può servire ad assicurare l’identità e la omogeneità da lotto a lotto del prodotto.  
Questi marker possono essere molto utili per evitare frodi o errori di etichettatura, evitando quindi episodi anche gravi.  A questo serve la standardizzazione dell’Echinacea ad echinacosidi (peraltro inattivi).  Naturalmente neanche questo è un metodo completamente sicuro, perché è possibile aggiungere una quantità di marker ad un rimedio di scarsa qualità o diverso da quello indicato sull’etichetta (ad esempio si possono aggiungere echinacosidi a Tanacetum integrifolium).  Anche in questo caso non dobbiamo farci distogliere dall’istanza della qualità.

Esempi:
•    Echinacea spp.
•    Harpagophytum procumbens
•    e la stragrande maggioranza di piante per le quali non abbiamo dati sufficienti per identificare composti o classi di composti attivi.

Echinacea spp.
L’echinacea è un caso interessante (ed infatti è stata inserita in questo come nell’elenco precedente) perchè fino a pochi anni fà eravamo in grado solo di dare una standardizzazione secondo marker di identità, vale a dire usando gli esteri degli acidi fenolici: l’echinacoside è presente solo in radici di E. angustifolia e E. pallida, non in E. purpurea; l’acido cicorico è presente nelle parti aeree di tutte (E. purpurea soprattutto) ma non nelle radici di E. angustifolia.  Quindi una standardizzazione di identità per Echinacea angustifolia radice sarà: assenza di acido cicorico e presenza di echinacoside.
Ma da qualche tempo un gruppo di composti sembra rivestire una certa importanza per l’attività: le alchilamidi: la 2ene-alchilamide è presente solo in E. angustifolia; la 2,4diene-alchilamide solo in E. angustifolia e purpurea. Una standardizzazione di attività deve tenere conto delle alchilamidi ma anche dei loro rapporti: in E. angustifolia il rapporto tra 2ene e 2,4diene è di 50:50.


 
Marker e tecniche analitiche.
Se i metodi analitici scelti non sono abbastanza specifici nei confronti del composto marker scelto, il risultato sarà il fallimento della omogeneità da lotto a lotto, anche se il certificato di analisi dell’estratto fornirà dati che suggeriscono la stessa “attività” per ogni lotto.
Pianta    HPLC    Micro    TLC    GC    Spettrom
Allium sativum    X        X        
Angelica sinensis    X        X        
Astragalus membranaceus    X    X    X        
Camellia sinensis    X                
Cimicifuga racemosa    X                
Crataegus spp. Fol et flos    X    X    X        
Crataegus spp. fruct        X    X        
Echinacea spp.    X        X        
Eleutherococcus senticosus    X        X        
Ginkgo biloba    X        X        
Glycyrrhiza glabra    X        X        
Hydrastis canadensis    X    X    X        
Hypericum perforatum    X    X    X        X
Matricaria recutita    X        X        
Panax ginseng    X        X        
Piper methysticum    X        X        
Rubus fol                    X
Salix spp.     X    X    X        
Serenoa serrulata            X    X    
Silybum marianum    X        X        X
Tanacetum parthenium    X        X        
Trifolium spp.    X        X        
Uncaria spp.    X        X        
Urtica spp. Radix    X        X    X    
Vaccinium macrocarpon liquido    X                
Valeriana officinale    X    X    X        
Vitex agnus castus    X    X    X        
Vitis vinifera semen    X                
Withania somnifera        X    X        
Zingiber officinale    X        X        

Vediamo qualche esempio di come il problema delle tecniche analitiche sia complesso e sempre in divenire:

1. Silybum marianum
Come marker di qualità sono stati scelti i flavolignani collettivamente chiamati silmarina (silibina A e B, silcristina, sildianina, isosilibina).  Il metodo analitico più utilizzato è quello colorimetrico. Usando il metodo colorimetrico della 2,4-dinitrofenilidrazina si evidenziano però anche flavonoidi semplici come la taxifolina, che nulla hanno a che vedere con i flavolignani dal punto di vista dell’attività della pianta.  E’ necessario usare metodi più selettivi come la HPLC / DAD.

2. Harpagophytum procumbens.  
Una adulterazione/sostituzione comune è quella con H. zeyheri.  Tutti e due le specie contengono il composto marker harpagoside; qundi l’harpagoside non è un buon marker di identità, e ci sono dubbi anche sul suo significato come marker di qualità.  H. procumbens contiene piccole quantità di 8-para-cumaril harpagide (8-PCHG), mentre H. zeyheri contiene molto 8-PCHG.  Quindi come marker di identità si sceglierà il rapporto tra harpagoside e 8-PCHG, che deve essere maggiore di 10.

3. Valeriana officinalis.  
La pianta contiene valepotriati (valtrato e isovaltrato) e acido valerenico. I valepotriati sono instabili ed il valtrato si degrada in baldrinale in condizioni di cattiva conservazione, essiccazione, ecc. Il test di identità e qualità deve quindi poter individuare sia l’acido valerenico (assente ad esempio nella Valeriana wallichii, usata come sostituto), sia i valepotriati, sia l’assenza di baldrinali (per assicurare la qualità del materiale).

4. Hydrastis canadensis
Spesso sostituita con Coptis chinensis, Berberis vulgaris, Berberis aquifolium e Berberis aristata. Tutte queste piante hanno contenuti paragonabili in berberina, l’alcaloide che dà anche la tipica colorazione gialla al materiale e alle tinture, ma solo l’Hydrastis canadensis contiene un secondo alcaloide molto importante per la sua attività, l’idrastina. La standardizzazione di identità/qualità dovrà quindi essere effettuata quantomeno su ambedue gli alcaloidi (tramite HPLC).

5. Andrographis paniculata.
La pianta viene di solito standardizzata secondo la presenza di andrografolide, ma l’utilizzo di incorretti metodi analitici può portare ad errori. Un estratto standardizzato in andrografolide (usando il metodo gravimetrico) è risultato, dopo l’appropriata analisi HPLC, completamente esente del composto in questione

6. Tribulus terrestris.
Anche in questo caso l’utilizzo di incorretti mtodi analitici permette delle frodi. Un estratto che dichiarava di contenere il 40% di sapinine con metodo gravimentrico (non adeguato), conteneva invece, dopo analisi spetrrofotometrica, solo il 4% di saponine.

7. Boswellia carterii
Nel misurare i livelli di acido boswellico nella Boswellia, la maggior parte dei laboratori utilizza metodi che rilevano semplicemente la quantità di acidi ingenerale: un produttore poco scrupoloso potrebbe semplicemente aggiungere acidi della frutta per alzare il tenore in acido boswellico

 
Cosa chiedere ad un fornitore


•    Provenienza geografica del materiale;
•    Nomenclatura botanica esatta, comprendente sottospecie, varietà, cultivar e/o chemiotipi quando rilevante e necessario;
•    Parte della pianta utilizzata;
•    Materiale secco o fresco;
•    Tipo di estrazione iniziale utilizzato [tipo di processo (macerazione, percolazione, altri metodi); tipo di solvente; rapporto solvente pianta];
•    Tipo di processazione utilizzato nelle fasi successive, se utilizzato (spray-drying; freeze-drying; evaporazione a caldo, ecc.);
•    Standardizzazione utilizzata e metodologia analitica (tipo di marker; calcolato come...; metodologia analitica utilizzata).
•    NB: se un produttore mette in etichetta un claim circa la quantità di materiale presente nel prodotto (materiale grezzo o estratto in peso o volume, oppure percentuale o peso di composto marker) esso deve ritenersi responsabile di dimostrare che tale quantità corrisponde al vero, ovvero che esso può dimostrarne la presenza con appropriate analisi quanti-qualitative.
 

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Marco Valussi
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