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Kava kava

Piper methysticum G. Forster

Wed, 04 May 2005 20:18:57 +0200

Tossicità

Dopo l’iperico, quello del kava è il più grande “scandalo” che ha colpito il mondo delle piante medicinali, ma soprattutto è diventato un grande evento mediatico nel quale le istituzioni preposte alla salvaguardia della salute hanno a volte perso di vista il dato oggettivo, ritirando dal mercato la pianta prima di una valutazione razionale e meditata.

Dal 1990 a metà del 2002 sono stati rilevati 83 casi riportati di reazioni avverse di tipo epatico, concentrate in Germania. In seguito ai primi rapporti di tossicità moltipaesi europei hanno ritirato del tutto il Piper methysticum dai mercati.

Non è possibile riportare in dettaglio i casi di epatotossicità ma, in breve, essi riguardano un ventaglio piuttosto ampio di prodotti; in tre casi i soggetti hanno assunto kavaina sintetica e in un caso kavaina sintetica con estratto.
Tra i vari casi, ci sono 4 casi di aumento degli enzimi epatici, 5 casi di epatite colestatica, 5 casi di disfunzione delle cellule epatiche, 5 casi di insufficienza epatica, 3 dei quali fulminanti con trapianto, con necrosi. Solo 3 soggetti non stavano assumendo altri farmaci. I 3 casi di trapianto comprendono: una donna di 60 anni che ha assunto fino a 480 mg di kavalattoni al giorno per un anno; una donna di 22 anni che ha assunto 240 mg di kavalattoni al giorno per 4 mesi; una donna di 50 anni che ha assunto 60 mg di kavalattoni per 7 mesi.
La donna deceduta aveva 81 anni e aveva assunto 120 mg al giorno di kavalattoni per 9 mesi.
La Commissione E autorizza dosaggi giornalieri pari a 60 - 120 mg di kavalattoni.

Utilizzo del kava
Il Kava è stato utilizzato a scopo terapeutico in Gran Bretagna fin dalla fine del secolo XIX, inizialmente per problemi urinari. Era droga ufficiale nella British Pharmacopoeia 1914 (Kavae Rhizoma p.199), ed era inserito nell'edizione del 1983 della British Herbal Pharmacopoeia.
Le agenzie di controllo dei farmaci Britanniche (MCA e CSM) hanno confermato di non essere a conoscenza di alcun effetto collaterale da utilizzo di Kava in GB.
Le stime sul consumo in GB nel 2001 arrivano ad un milione di dosi, con segnali di rapido incremento nei mesi precedenti alla sospensione.
I tre prodotti autorizzati in GB si uniformano alla (singola) dose massima di 625 mg di rizoma essiccato dettato dalla GSL (General Sale List), paragonabile a meno di 2 gr di rizoma secco al giorno.
Nel passato i dosaggi in Germania sono stati più elevati. In anni più recenti però, secondo la German Rote Liste (Rote Liste Service 2001), i dosaggi raccomandati sono stati ridotti. Questo forse per portarli in linea con le raccomandazioni delle monografie della Commissione E ("dose giornaliera: droga e preparazioni equivalenti a 60-120 mg di kavalattoni") (German Commission E 1990). Due esempi possono illustrare questo punto:

Schwabe Laitan 100
100 mg per compressa di estratto ad acetone, per 70 mg di kavalattoni.
Dosaggio 1998: 3 volte al giorno, 1 compressa.
Dosaggio 2001: 1 al giorno, 1 compressa

Krewel Meuselbach Antares 120
Estratto al 96% di etanolo, con 120 mg di kavalattoni per compressa.
Dosaggio 1998: 1-2 compresse al giorno.
Dosaggio 2001: 1/2 compressa 2 volte al giorno, o 1 compressa al giorno

E' probabile che i dosaggi più elevati fossero raccomandati nel periodo nel quale la maggior parte degli eventi avversi è stata registrata. A questi livelli una dose standard di 300 mg al giorno di un estratto concentrato (contenente 210 mg di kavalattoni) equivale a 4 gr di rizoma essiccato., se supponiamo un 5.25% di kavalattoni nel rizoma essiccato. Un testo di riferimento standard in Germania, il Hagers Handbuch 1994 (Hänsel et al 1994), cita: "frequentemente superiore al 5%". Il contenuto in kavalattoni varia però ampiamente; in 121 cultivar di 51 isole del Pacifico, testate nel 1996, Lebot et al. (1996) hanno trovato il 4-18% (media dell'11%) di kavalattoni. D'altro canto, i nostri calcoli suggeriscono che l'efficienza estrattiva da rizoma secco dei principali prodotti sul mercato sia più bassa di quanto ci si aspettasse, per cui in questa analisi manterremo per buona l'equivalenza dei 4 grammi di rizoma.

I dosaggi in termini di rizoma secco potrebbero essere quindi riassunti in questo modo: le prime preparazioni tedesche, incluse quelle probabilmente coinvolte nei casi di epatotossicità, erano equivalenti ad una dose giornaliera massima (approssimativa) di 4 gr di rizoma secco, pari a 210 mg di kavalattoni; le preparazioni tedesche correnti (con possibili eccezioni) sono equivalenti ad una dose giornaliera massima di 2 g rizoma secco, pari a 120 mg di kavalattoni; la Commissione E consiglia una dose giornalier amassima pari a 120 mg di kavalattoni; la General Sale List britannica consiglia una dose singola massima di 625 mg rizoma secco, pari a 2 g rizoma secco al giorno.

Sembra che vi sia una certa omogeneità di regolamentazione, nel senso che la dose massima giornaliera dovrebbe essere di 2 gr di rizoma secco o 120 mg di kavalattoni, ma questi limiti sono stati superati per un breve periodo sul mercato tedesco.
La BHMA propone che la dose massima stabilita a livello europeo (2 gr rizoma secco o 120 mg kavalattoni) sia il valore di riferimento per le future regolamentazioni.


Rischi
Alcuni rapporti sugli effetti avversi da significativa overdose di kava sono stati pubblicati nel passato. Veniva riportato che i soggetti che utilizzavano dosi elevate della pianta sviluppavano un tipico rash cutaneo detto dermatopatia pellagroide, attribuito ad una interferenza con il colesterolo, rash reversibile dopo la cessazione dell'assunzione di kava (Norton e Ruze 1994).
Uno studio dettagliato in una comunità aborigena australiana, che comprendeva valutazioni cliniche, fisiologiche e biochimiche, ha mostrato che il consumo cronico ed elevato di kava (fino a 440 gr di rizoma secco a settimana) porta a vari altri effetti negativi: riduzione dei livelli ematici di albumina, proteine, urea e bilirubina, aumento di colesterolo HDL, ematuria, modificazioni dei parametri ematologici e dispnea (Mathews et al. 1988).
D'altro canto in queste comunità l'abuso di alcol è un fatto molto comune. Oltre agli ovvi effetti dannosi dell'elevato uso di alcol, vi sono dei dati circa una interazione tra kava ed etanolo, nel senso che quest'ultimo renderebbe il kava più tossico in modelli animali (Jamieson, Duffield 1990).
Alcuni studi in Australia hanno mostrato che i bevitori di kava hanno livelli elevati dell'enzima epatico gamma-glutamiltransferasi (GGT), e questo dato è stato utilizzato come ulteriore prova della tossicità intrinseca del kava (d'Abbs, Burns 1997).
Se però un'analisi effettuata su bevitori "pesanti" di kava in Nuova Caledonia (8 gr di kavalattoni/settimana) ha evidenziato un innalzamento del GGT in circa il 33%, nessuno dei soggetti mostrava segni di lesioni epatiche (Barguil 2001); gli autori concludono che la probabile spiegazione per i livelli elevati di GGT è l'induzione enzimatica (come nel caso del fenobarbitale) e non l'epatotossicità, e che i casi di epatotossicità legati al kava siano dovuti ad un raro meccanismo immunoallergico.

Dei 24 rapporti ricevuti la BfArM ne considera 18 come evidenza di un 'probabile o possibile' legame tra il consumo di kava e gli effetti avversi. La BfArM ha aggiunto altri 4 casi ricevuti dalla Interkantonale Kontrollstelle der Schweiz (IKS), 2 dei quali sono stati giudicati come 'probabili' e 2 come 'possibili'.

La review della MCA, categorizzando 6 casi come indicanti una associazione 'probabile' con il kava, è essenzialmente in accordo con il documento della BHMA, anche se il ruolo delle medicazioni concomitanti è sempre aperto a riconsiderazioni.

La prima conclusione della BfArM era che il kava fosse intrinsecamente epatotossico. Visto il gran numero di casi nei quali vi era concomitante assunzione di farmaci potenzialmente epatotossici, questa conclusione sembra come minimo discutibile. Potrebbe essere che i casi osservati siano esempi di reazioni idiosincratiche alla pianta. Sfortunatamente ci sono pochi dati in vivo o in vitro.
Esistono però dati che suggeriscono reazioni immunomediate o di ipersensibilità. Una lettera che descrive uno dei casi svizzeri sopra menzionati fornisce dati su una epatotossicità immunomediata (Russmann et al 2001), suggerendo come fattore predisponente la deficienza nell'enzima metabolizzante CYP2D6 (presente nel 9% della popolazione). E' stata anche notata una reazione di ipersensibilità cutanea di fase tardiva al kava (Schmidt e Boehncke 2000).

Una valutazione indipendente del livello di evidenza dei casi riportati di tossicità epatica (Mills e Bone 2005) riporta che vi sono 0 (zero) casi certi (provati causalmente) di tossicità derivata da assunzione di kava, 3 (tre) casi probabili (2 dei quali dovuti all'assunzione di estratti a base di acetone, considerati poco rappresentativi degli estratti tradizionalmente utilizzati e presenti sui mercati), 18 (diciotto) casi possibili, 32 (trentadue) casi non verificabili per mancanza o scarsezza di dati, 26 (ventisei) poco probabili, 3 (tre) inesatti/non rilevanti.

Di fronte a questi dati è necessario "pesare" l'efficacia del Piper methysticum come presidio terapeutico, ed è necessario valutare l'incidenza degli effetti collaterali a fronte del numero di dosi utilizzate.

Nello stesso periodo di tempo (1990-2002) si calcola che siano state somministrate 295 milioni di dosi giornaliere di kava.
Se assumiamo per vera la valutazione tossicologica precedente, allora l’incidenza di effetti collaterali per Kava è di 0,01 per milione di dosi.

Se assumiamo invece una valutazione molto più conservativa di 50 casi di epatotossicità probabile, l’incidenza di effetti collaterali per Kava è di 0,24 per milione di dosi.

L’incidenza di ADR per le benzodiazepine varia da 0,9 (bromazepam) a 2,12 (diazepam).

In genere per la maggior parte dei farmaci, il rischio di epatotossicità è di 1 a 10 ogni 100.000 soggetti esposti.

La Commissione E, l’ESCOP e il prof. Ernst (membro della commissione britannica che ha deciso sulla messa al bando del Piper methysticum) condividono l’opinione che il ritiro del Kava sia ingiustificato alla luce dei dati sopraesposti, e che il rapporto rischio/beneficio della pianta sia buono, e sempre migliore dei farmaci di sintesi di riferimento.


Problemi di fonti (sourcing) e definizioni
L'azione della BfArM ha fatto seguito ad un rapporto pubblicato nel 2000 da Rudolf Stoller del Centro di Farmacovigilanza dell'IKS (Stoller 2000).
Apparentemente in tutti i casi svizzeri vi è stata assunzione di dosi elevate di un estratto all'acetone standardizzato al 70% di kavalattoni, il prodotto più popolare in germania e svizzera. Questo ha portato al ritiro del prodotto all'acetone in svizzera.

Anche nei rapporti sotto esame vi è un'incidenza più elevata di reazioni per gli estratti di kava all'acetone. Ciò potrebbe essere dovuto alla popolarità del prodotto ma potrebbe anche riflettere il peculiare equilibrio fitochimico di quest'estratto.
E' anche possibile che i kavalattoni sintetici abbiano effetti differenti da quelli del rizoma di kava per ragioni simili. Il termine 'kavaina' potrebbe riferirsi a questi prodotti sintetici. In una recente review si legge che un prodotto ("Kavain Harras plus") contiene una combinazione di 30 mg di dl-kavaina sintetica e 250 mg di estratto etanolico di kava standardizzato per l'8% di kavalattoni, che aggiunge 2° mg di kavalattoni (sembra che la donna stesse assumendo quasi il doppio della dose raccomandata di 6 compresse/giorno) (Schmidt 2000).

Se la modalità di preparazione del kava rappresenta un problema, lo stesso potrebbe valere per la parte di pianta utilizzata. Nonostante recenti monografie delle farmacopee specificassero l'utilizzo del rizoma intero (con o senza corteccia), in Europa apparentemente i prodotti a base di kava vengono spesso preparati utilizzando la corteccia del rizoma, che rappresenta una fonte concentrata di kavalattoni.

Nel Sud del Pacifico le popolazioni locali usano il rizoma pelato ed esportano la corteccia. Le preparazioni di kava ottenute dal rizoma intero senza corteccia, come usato tradizionalmente, potrebbero essere meno epatotossici.

Raccomandazioni
Dato che il legame tra Kava e rari casi di lesioni epatiche è innegabile, l'assunzione dovrebbe essere effettuata sotto controllo di un professionista (in grado ad esempio di valutare la forma galenica ed estrattiva), e l'utilizzo continuato non dovrebbe superare le 4 settimane. Si consiglia la vendita del prodotto con diciture del seguente tenore:
"Non assumere questo prodotto in caso di problemi di fegato. Consultate il vostro medico prima di assumerlo contemporaneamente a qualsiasi altro farmaco. Smettere l'assunzione in caso notiate sintomi come nausea, stanchezza insolita, ittero, o in caso di altri effetti avversi."

Altre tossicità.
Nessun aumento provato della frequenza di malformazioni o altri effetti negativi sul feto da consumo di un numero limitato di donne. Nessuna evidenza di un aumento del danno fetale in studi animali.

Compatibile con l’allattamento al seno ma usare cautela.

Reazioni avverse: reazioni dermatologiche, piccoli disturbi gastrointestinali, cefalea, vertigine, rari casi di epatotossicità.

Wed, 04 May 2005 20:18:57 +0200

Glossario

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Marco Valussi
Luciano Posani

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