Bupleurum

Bupleurum falcatum L

Farmacologia

Farmacocinetica
La farmacocinetica delle saponine assunte per via orale è complessa e non completamente delucidata. Mentre livelli ridotti di saponine triterpeniche possono essere assorbiti nel flusso ematico senza trasformazioni, sembra assodato che la maggior parte delle saponine triterpeniche passino solo in forma modificata (metaboliti). Questi metaboliti si formano normalmente a causa dell’azione della flora batterica gastrica ed intestinale, ma i meccanismi e le implicazioni farmacologiche sono ancora non chiare.
Dosi orali di saponine 10 volte superiori a quelle assunte per via intramuscolo esercitano un simile effetto antinfiammatorio (Yamamoto et al.1975), dato che indicherebbe un basso profilo di biodiponibilità (circa il 10%)
Le SS A, C e D si trasformano in 27 metaboliti nell’intestino del ratto (Nose et al 1989; Shimizu et al 1985) lasciando quindi 30 composti potenzialmente biodisponibili. D’altro canto la SS-A, il suo mono glicoside prosaikogenina F ed il suo aglicone saikogenina F, sono identificabili nel plasma dopo somministrazione orale (Fujiwara, Ogihara 1986) Lo studio dei diversi picchi dei composti mostra che vi è una breve ma intensa concentrazione plasmatica (e quindi attività biologica) di SS-A, seguita da una attività più prolungata e meno intensa dei suoi metaboliti.
Farmacodinamica: studi clinici
A fronte di un numero elevato di studi farmacologici sulle SS (vedi più sotto), mancano studi clinici controllati sulle SS o sul Bupleurum. I pochi esistenti si concentrano sugli effetti sulla febbre, sull’epatite e sul fegato. Una formula contenente Bupleurum è risultata efficace nell’epilessia.
Farmacodinamica: studi clinici (Febbre da infezioni virali)
Estratto della pianta
In uno studio clinico aperto su 143 pazienti con influenza o raffreddore, dopo 24 ore dal trattamento con B. chinensis, la febbre è calata nel 98.1% dei casi di influenza e nell’ 87.9% dei casi di raffreddore. In un altro studio non controllato su 40 pazienti con febbre patologica, il Bupleurum ha prodotto un effetto antipiretico nel 97.5% dei casi ed ha ridotto la temperatura di 1-2 gradi C nel 77.5% dei casi (Chang, But 1987).
Farmacodinamica: studi clinici (Epatite)
Estratto della pianta e SS
In uno studio clinico aperto su 100 pazienti con epatite infettiva, l’iniezione endovenosa di B. chinensis (10-20 mL, 1-2 volte al giorno per gli adulti, 5-10 mL al giorno per i bambini) ha portato ad effetti soddisfacenti (Chang, But 1987). In caso di epatite cronica con epatomegalia è stata usata una iniezione di Bupleurum e Salvia miltiorrhiza, insieme a vitamina B e C prese oralmente. Ogni trattamento è durato 10 giorni con un intervallo tra trattamento di 4-5 giorni. Dopo il trattamento i pazienti mostravano solitamente decisi miglioramenti nello stato mentale, nell’appetito e nei sintomi soggettivi. Nella maggior parte dei pazienti in 4-5 giorni si è osservato il miglioramento o la scomparsa del dolore nell’area del fegato (Chang, But 1987).
La somministrazione a lungo termine di una miscela di saikposaponine (6 mg/giorno) ha ridotto i livelli ematici delle transaminasi in pazienti con epatite cronica, in maniera statisticamente significativa se comparata con il placebo (Wagner, Hikino, Farnsworth 1988; Blaschek, Ebel, Hackenthal et al. 2002).
Formula sho-saiko-to
Il Bupleurum è l’ingrediente principale della formula sho-saiko-to, descritta più sopra. Questa formula ha dimostrato interessanti azioni a livello epatico, anche se va ricordato che i risultati non possono essere attribuiti solamente a Bupleurum, dato che le altre piante nella formula sono attive (ad esempio Scutellaria) (Watanabe, Fujino, Morita, et al. 1988). L’interesse per questa formula sta nella possibilità che essa rallenti o protegga il fegato malato nella sua evoluzione verso la cirrosi e verso il carcinoma (Shimizu 2000).
Vari studi clinici sulla formula, dei quali solo uno in doppio cieco, hanno mostrato che essa riduce i sintomi ed i livelli di enzimi epatici in bambini e adulti con epatite virale attiva cronica (Hirayama, Okumura, Tanikawa, et al. 1989; Fujiwara, Ohta, Ogata, et al. 1987; Tajiri, Kozaiwa, Osaki, et al. 1991; Gibo, Nakamura, Takahashi, et al. 1994). La maggior parte di questi studi sono stati effettuati su sofferenti di epatite B, anche se uno studio clinico preliminare ha mostrato una certa efficacia anche in persone con epatite C (Gibo, Nakamura, Takahashi, et al. 1994). Uno studio ampio, preliminare, ma non in doppio cieco, la sho-saiko-to ha ridotto il rischio delle persone con epatite virale cronica di sviluppare tumore epatico (Oka, Yamamoto, Kuroki, et al. 1995)
La formula è stata usata anche per ridurre i sintomi e la severità della cirrosi epatica, anche se gli studi clinici sono pochi e di bassa qualità. Uno studio randomizzato (non è chiaro se in doppio cieco o meno) ha mostrato che sho-saiko-to può ridurre la frequenza di cancro al fegato in persone con cirrosi epatica (Yamamoto, Oka, Kanno, et al. 1989).
L’uso della formula è stato associato a rari casi di aggravamento del quadro epatico (danno epatico acuto ed epatiti autoimmuni), forse per l’azione immunomodulante o forse per una sua azione sul sistema enzimatico P450 (Itoh et al 1995; Katou e Mori 1999)
Farmacodinamica: studi clinici (Epilessia)
Formula sho-saiko-to
Molti studi non controllati giapponesi hanno mostrato che sho-saiko-to (o formule tradizionali giapponesi e cinesi molto simili, tutte contenenti Bupleurum) può ridurre la frequenza e la severità delle crisi epilettiche in soggetti epilettici che non rispondono ai farmaci ortodossi (Narita, Satowa, Kokubu et al. 1982; Nagakubo, Niwa, Kumagai, et al. 1993; Packer, Kligler. 1984; Hiramatsu, Edamatsu, Kohno, et al. 1986). Sono però necessari studi di maggior qualità per confermare queste attività.
Farmacodinamica: studi farmacologici
Saikosaponine
Molti degli studi sono stati condotti sulle SS isolate. Anche se tali studi sono rilevanti per l’attività di Bupleurum, vanno anche ricordati i loro limiti. Nella maggior parte dei casi si tratta di test in vitro o dopo somministrazione endovenosa. Dato che una delle forme più attive delle SS sono le sapogenine (i loro agliconi), la rilevanza degli studi in vitro è incerta. In maniera simile, non però chiara la rilevanza delle SS iniettate per l’utilizzo orale di Bupleurum, anche se sembra che i dosaggi orali causino un effetto simile ma più debole rispetto alle dosi iniettate (Yamamoto 1975; Yokoyama 1981; Nose et al. 1989).
Farmacodinamica: studi farmacologici (Attività antinfiammatoria)
Saikosaponine
Molti composti di Bupleurum, ed in particolare le SS, hanno mostrato attività antinfiammatoria per via orale in vari modelli animali (Yamamoto, Kumagai, Yamamura 1975; Utrilla, Zarzuelo, Risco, et al. 1991, Just et al., 1998, Bergema et al., 1998, Tagaki et al., 1969). Ci sono stati comunque anche dei risultati negativi per questa attività (Tang, Eisenbrand 1992).
Le SS somministrate per iniezione hanno mostrato forte attività antinfiammatoria in vari modelli (Chang, But 1987, Yamamoto et al. 1975). In particolare le SS A e D sono state particolarmente attive (Chang, But 1987)

L’attività antinfiammatoria delle SS sembra essere collegata, almeno in parte, con la loro capacità di indurre la secrezione di corticosterone endogeno e di potenziare la sua attività antinfiammatoria. Le saponine ed i loro metaboliti gastrici ed intestinali hanno mostrato questa attività dopo dosi orali in topi (Nose et al 1989)); la SS D ha causato un aumento del corticosterone ematico in ratti dopo dosaggi orali (Yokoyama et al. 1981). La somministrazione orale combinata di Bupleurum e corticosterone acetato ha aumentato l’attività antinfiammatoria rispetto al corticosterone acetato da solo (Tang, Eisenbrand 1992), dato dimostrato in uno studio clinico e confermato in un ulteriore studi su ratti nel quale l’iniezione di SS A, D o F o di cortisone acetato non ha indotto l’attività antinfiammatoria in ratti adrenalectomizzati (Hashimoto et al. 1985), ma la cosomministrazione della stessa dose di acetato di cortisone con SS A, D o F ha indotto in maniera significativa l’attività antinfiammatoria, suggerendo che le SS potenzino l’azione del cortisone (Hashimoto et al. 1985)

Le SS A, B, B1-4, D e le Sg F e G aumentano tutte i livelli di corticosterone ematico in ratti, 30 minuti dopo la somministrazione per iniezione (Yokoyama et al 1981), con le SSA e D le più potenti, e le SS più potenti delle Sg; la SS C è risultata inattiva (Yokoyama et al 1981). Inoltre le SS A e D hanno aumentato il corticosterone ematico e l’ACTH in ratti trattati con dexametasone (un potente inibitore della secrezione di ACTH attraverso il feedback a ipotalamo e pituitaria) (Hiai et al. 1981). Questo risultato suggerisce che il sito di azione delle saponine sia il sistema ipotalamo-ptuitaria. Inoltre l’utilizzo di un antistaminico ha permesso di dimostrare che la secrezione di corticosterone non è dovuta al rilascio di istamina (Hiai et al. 1981)
Un altro studio ha inoltre mostrato che l’iniezione di SgA aumenta i livelli di ACTH ematico, forse tramite un effetto stimolante su AMP ciclico nella pituitaria ma non nell’ipotalamo (Cheng, Tsai 1986).
Il peso delle ghiandole surrenali aumenta, e quello del timo diminuisce, in rapporto al dosaggio di SS D somministrata per via endovenosa (Chang, But 1987; Hiai, Yokoyama 1986). Questo effetto però viene abolito in ratti senza pituitaria, suggerendo di nuovo un meccanismo che coinvolge pituitaria o ipotalamo (Hiai, Yokoyama 1986).

Altri meccanismi
L’attività antinfiammatoria delle SS potrebbe non essere limitata alle loro interazioni con i corticosteroidi endogeni. Uno studio in vitro ha mostrato che alcune SS inibiscono la produzione di prostaglandine, in particolare PGE2 14 (Ohuchi et al. 1985; Cheng, Tsai 1986)
Farmacodinamica: studi farmacologici (Immunomodulazione)
Saikosaponine
Le SS e le Sg hanno mostrato in vari studi di stimolare la funzione immunitaria per vie parenterica. Se questa attività fosse confermata per somministrazione orale, ciò indicherebbe una utile ed inusuale combinazione di attività antinfiammatoria e immunostimolante.
Iniezioni di SS A e D e di Sg D causano un aumento marcato nel numero e nell’attivazione di macrofagi nel peritoneo del topo (Matsumoto et al., 1995; 15). Dato che la Sg D è un metabolita della SS D, è probabile che quest’ultima possieda una attività anche per via orale. Gli stessi composti hanno anche aumentato la resistenza non specifica dei topi infetti con Pseudomonas aeruginosa ma non con Listeria monocytogenes (Kumazawa et al: 1990)

Il pretrattamento dei topi con iniezioni di SS D aumenta la risposta anticorpale dopo l’immunizzazione con eritrociti di pecora (SRBC) (Ushio et al 1991). I macrofagi provenienti da topi trattati con SS D sono più attivi ed efficaci (Ushio et al 1991).
D’altro canto vari studi mostrano che le SS modulano il sistema immunitario in maniera complessa. Ad esempio dati preliminari sembrano indicare un’azione di inibizione della SS D sull’attivazione dei linfociti T mediante la soppressione dell’espressione di CD69 e CD71 e la produzione di IL-2, e la modulazione del percorso del PKC attraverso i fattori di trascrizione PKC-theta, JNK, e NF-k-B (Leung et al. 2005).
Formula sho-saiko-to
La formula sho-saiko-to può aumentare la produzione delle citochine che mediano la comunicazione tra le cellule del comparto immunitario (Yamashiki, Nishimura, Nomoto, et al. 1996).
Farmacodinamica: studi farmacologici (Attività epatoprotettiva)
Estratti e saikosaponine
Per quanto sia un rimedio tradizionale per il fegato, l’attività epatoprotettiva delle SS per via orale non è stata dimostrata in maniera chiara (Tang, Eisenbrand 1992), anche se dosi iniettate di SS A e D (Abe et al 1980; Abe et al 1982; Abe 1985) e di estratti totali (Chin et al. 1996), e iniezioni sottocutanee di decotto (Lin et al 1990). hanno mostrato attività epatoprotettive in modelli animali e proteggono il fegato di modelli animali dagli insulti chimici
Il meccanismo esatto di questa azione non è chiaro, anche se le SS aumentano la sintesi proteica nel fegato ed in vitro (Yamamoto et al. 1975; Fujiwara, Ogihara 1986), e questo aumento potrebbe aumentare l’abilità degli epatociti di resistere agli insulti tossici.
Formula sho-saiko-to
Studi animali sembrano indicare che l’azione della formula sia indirizzata verso le cellule stellate degli spazi del Disse (Inoue e Jackson 1999), cellule epatiche che in caso di fibrosi smettono di produrre retinoidi e producono matrice interstiziale, contribuendo alla progressione della fibrosi. Gli autori sduggeriscono che uno dei meccanismi d’azione sia la riduzione dello stress ossidativo e del rilascio di TNF alfa (Shimizu et al 1999).
Farmacodinamica: studi farmacologici (Altre attività)
Attività antiulcera
Sia i bupleurani sia le SS mostrano di ridurre le ulcere gastriche in vari modelli animali (Chang, But 1987; Yamada 1991; Sun et al 1991; Matsumoto et al. 2002). Le SS potrebbero agire inibendo le secrezioni gastriche (Shibata et al 1973), migliorando la integrità della mucosa gastrica e riducendo gli effetti corrosivi e denaturanti delle proteine dei tannini (Hung 1993).

Effetti sulla lipidemia
Come le saponine in genere, le saikosaponine abbassano il colesterolo ematico (Chang, But 1987; Yamamoto 1975), e inibiscono la formazione di perossidi lipidici nel miocardio e nel fegato (Purmova et al., 1995) forse aumentando l’escrezione del colesterolo nella bile (Chang, But 1987) oppure agendo sugli enzimi epatici (Purmova et al. 1995).

Attività nefroprotettiva
L’iniezione di SSD ha significativamente ridotto del 48% l’escrezione urinaria delle proteine in ratti con proteinuria chimicamente indotta (con sintomatologia tipica della sindrome nefrotica), ed ha ridotto le anormalità dele cellule epiteliali glomerulari (Abe et al. 1986). Gli autori suggeriscono che che SSD protegga la membrana basale del glomerulo. Le SS hanno anche mostrato attività antinefritica.Gli autori suggeriscono come possibili meccanismi protettivi: la riduzione dell’adesività delle piastrine, la protezione dalla perdita di capacità antiossidante, e l’aumento dei livelli di corticosterone ematico e renale (Hattori et al. 1991).

Attività antistress
Saikosaponine
L’attività delle SS sui glucocorticoidi può essere sfruttata in caso di stress surrenalico, in caso di riduzione della posologia di farmaci glucocorticoidei e per prevenire la soppressione surrenalica indotta da glucocorticoidi (Hiai, Yokoyama 1986).
Formule
La formula sho-saiko-to, ha prodotto effetti simili al diazepam nel ridurre o invertire gli effetti indotti dallo stress sul sistema immunitario e sulla temperatura corporea in modelli animali; è probabile che sho-saiko-to possa essere utile per minimizzare le componenti surrenaliche della risposta stressoria (come la disregolazione immunitaria) a seguito della riduzione della posologia di benzodiazepine.
La formula tradizionale cinese Kamikihito (vedi sopra) viene usata in caso di insonnia, amnesia, palpitazioni, e nevrosi causate da eccessivi sforzi fisici. La formula, testata su ratti, ha prodotto un effetto ansiolitico legato ad una azione sui recettori per le benzodiazepine e sembra assistere nella registrazione, consolidamento e recupero delle memorie.

Altre attività
Antivirale: la SS D inattiva, in vitro, il virus dell’herpes ma non quello della polio, ma mostra una eccessiva attività citotossica per renderlo un agente utile (Ushio, Abe 1992)
Sho-saiko-to inibisce il virus HIV in vitro (Buimovici-Klein, Mohan, Lange, et al. 1990) e aumenta l’efficacia del farmaco anti-HIV lamivudine (Piras, Makino, Baba 1997), ma non è chiaro quanto il Bupleurum e/o le SS siano responsabili dell’azione antivirale, e mancano del tutto dati relativi agli esseri umani.

Antitumorale: le SS sono risultate tra le più attive nell’inibire la capacità adesiva delle cellule tumoral ed in particolare nei fenomeni di metastasi (Ahn et al., 1998). Le SS A e D hanno attività citotossica su linee cellulari umane di epatoma (Okita et al 1993; Motoo, Sawabu 1994)

Metabolismo glucidico: le SS innalzano la glicemia in modelli animali sia dopo ingestione sia dopo iniezione (Chang, But 1987, Yokoyama 1981; Hiai et al 1981) probabilmente a causa della loro azione sui glucocorticoidi endogeni. Dato che le SS aumentano anche le scorte di glicogeno epatico (Chang, But 1987), la pianta potrebbe essere utile nel trattamento dell’ipoglicemia reattiva.

Glossario